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制剂原料药变更关键点探讨
发布时间:2024/1/22
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药物制剂的质量很大程度上与原料药的质量息息相关。原料药的任何变更都可能影响制剂的安全性、有效性和质量可控性。因此，持有人应该密切监测原料药的任何变更，评估其对制剂可能带来的影响，在必要时进行专门的研究，并向相关部门提交变更申请。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》提到，面对原辅包材的变更，药品上市许可持有人需要根据具体情况对制剂进行必要研究，但具体研究方法并未详细说明。针对这一情况，CDE于近日在官网发布了《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》意见的通知，以便为行业提供更明确的指导。

该问答征求意见稿详细指出了制剂持有人应该如何评估原料药变更前后的杂质谱和关键理化性质的一致性，并给出了具体评估方法；还区分了哪些制剂中原料药的晶型和粒度属于关键理化性质，哪些不属于。

笔者认为，本问答比较充分地借鉴了EMA、FDA、ICH的相关的指导原则，抓住了原料药制造商评估的基础，变更前后原料药质量的一致性，变更前后原料药对制剂的影响。同时，也充分考虑了我国变更研究现状。比如，问答规定，“当原料药变更前后的粒度不一致，但是已批准的制剂生产工艺中的原料药粉碎工艺能够达到原料药内控标准的粒度时，可视为变更前后原料药的粒度一致”，就是比较具有特色的，因为中国制剂生产商通常会承担原料药粉碎任务。

不过，既然是征求意见稿，本问答可能还有一些地方需要补充。

考虑粒度分布对含量均匀度影响

对于有些制剂，粒径或颗粒形状的变化可能会影响制剂的含量均匀度，而与其理化特性或生物利用度受影响的风险无关。如果原料药只占总配方重量的很小部分，原料药在制剂工艺中以固体形式加入，且制剂生产工艺可能对粒径或颗粒形状敏感（例如，干法制粒和粉末直接压片），原料药颗粒形状就可能影响含量均匀度。如果存在这种情况，则原料药粒径一致未必能确保含量均匀度一致，必须采用变更后的原料药制备制剂检测含量均匀度以评价变更的影响。

明确参比制剂选择标准

上市制剂（包括原研制剂和仿制药）的安全性、有效性源于临床试验批。无论是体内还是体外BE试验所选择的参比制剂，很大程度上决定了其试验质量。所以，当变更产生的制剂安全性和有效性风险较高时，应该选择原研制剂；风险较低时，可以选择本企业变更前制剂。

制剂质量一致性研究豁免

建议明确当变更前后原料药的质量（包括杂质谱、关键理化性质、稳定性等）一致时，或无须进行制剂一致性比较。而不是如问答所述，如为变更原料药的过程控制、起始原料及中间体内控标准等，对制剂质量的潜在影响较小，制剂持有人也可根据原料药供应商提供的信息进行评估，不进行额外的研究。而证明变更前后的原料药质量的一致性的责任，根据药品管理法是药品持有人，因此药品持有人有权根据双方的质量标准协议再去追究原料药企业的责任。

充分利用现有的稳定性研究数据

当原料药和制剂很稳定性时，变更所导致的稳定性风险就可能较低。所以，已有稳定性研究数据可以作为是否豁免变更后的稳定性研究，或增加稳定性研究的依据。

鼓励采用PACMP方式注册

制剂企业变更原料药供应商、原料药变更都是比较频繁的，笔者认为，可以考虑鼓励采用批准后变更管理方案（PACMP）的方式开展注册活动。PACMP作为一种监管工具，为实施变更需达到的要求和研究方面提供了可预测性和透明度，对持有人和监管方都是非常有用的。笔者所在公司在欧盟和美国注册就经常采用这种方式。

CDE在今年4月份发出了关于公开征求ICH《Q12：药品生命周期管理的技术和监管考虑》实施建议意见的通知，笔者认为有必要适时引入问答。
 
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